L'obesitat és un dels factors de risc més importants que es relacionen amb un curs més greu i complicat de la COVID-19. Encara que se sap que l'obesitat (el greix visceral) és particularment perjudicial, els components moleculars del mecanisme o mecanismes responsables de la major gravetat de la COVID-19, en particular, en persones amb obesitat, són en gran part desconeguts.

Un estudi liderat pel Laboratori de Biologia Molecular, Nutrició i Biotecnologia (LBNB) de la Universitat de les Illes Balears ha identificat tres gens que formen part del sistema de resposta a la infecció del nostre organisme, que se sobreexpressen més en les cèl·lules sanguínies dels pacients amb COVID-19 que després desenvoluparan una malaltia més greu. I la sobreexpressió d'aquests gens és encara més elevada en els pacients amb obesitat.

L'estudi contribueix a la comprensió mecanicista de la relació entre l'obesitat i la COVID-19, la qual cosa pot ser rellevant perquè pot suggerir intervencions terapèutiques més precises, i aporta un primer esquema de les possibles interrelacions metabòliques entre els productes gènics implicats.

Per què cèl·lules de sang perifèrica?

L'estudi destaca l'avantatge addicional que suposa poder utilitzar marcadors de pronòstic (l'expressió de diversos gens, en aquest cas) en «cèl·lules de sang perifèrica» envers altres mostres més invasives. A partir d'estudis biomèdics i nutricionals, el coneixement és creixent que aquestes cèl·lules poden reflectir patrons d'expressió gènica de condicions fisiològiques i patològiques d'altres òrgans i teixits de l'organisme, incloent-hi alteracions relacionades amb el metabolisme i el sistema immunològic. En aquest estudi, s'observa que això també es compleix, almenys en part, per al cas de la resposta a la infecció per SARS-COV-2 i la severitat de la malaltia COVID-19 que desencadena. L'avantatge de la utilització d'aquestes cèl·lules és que es poden recol·lectar fàcilment en quantitats suficients, poden emmagatzemar-se congelades i així facilitar la comparació entre els efectes de diferents variants; poden servir com a «sentinelles» del que ocorre en altres parts de l'organisme.

Biomarcadors per anticipar l'evolució de la malaltia

El professor Palou explica: «En aquest treball ens plantejam la hipòtesi que, en les referides cèl·lules sanguínies, el mesurament dels nivells d'expressió d'alguns gens per als quals se sabia la participació en teixits sensibles al virus (pulmons, vies respiratòries i relacionats), si es mesuraven a l'inici de l'hospitalització, podien contribuir a delimitar el pronòstic (la gravetat) per al futur desenvolupament de la malaltia. Calia considerar que l’expressió gènica (la mesura dels nivells d’ARNm dels gens) és molt adequada per a aquest fi, ja que principalment informa sobre respostes biològiques que ‘s'estan preparant i a punt de succeir’, en contrast amb els marcadors genòmics, que informen més sobre predisposicions, o les proteïnes o metabòlits-marcadors, que més aviat informen sobre el que ja ha succeït».

Els gens estudiats contribueixen als dos mecanismes descrits per a l'entrada del virus en les cèl·lules (fusió a la membrana cel·lular i ruta endosomal) i, dels resultats obtinguts, destaca l'augment dels tres gens indicats (IFITM3, ADAM17 i IFNE) com a possibles biomarcadors d'un pronòstic més greu en l'evolució de la COVID-19, i un pronòstic encara pitjor en pacients amb obesitat. Entre aquests, destaca el gran augment (set vegades) en l'expressió del gen que codifica la proteïna IFITM3 (sigles en anglès de la «proteïna transmembrana induïda per interferó 3») en les cèl·lules sanguínies perifèriques (PBC per les seves sigles en anglès) de pacients amb COVID-19, perquè es tracta d'un gen regulat a l'alça en els pulmons poc després de la infecció per SARS-COV-2. Les proteïnes IFITM contribueixen de manera important a la resposta immunitària i, encara que al principi es va pensar que aquestes proteïnes restringien l'entrada del virus per la ruta endosomal, ara pensam que IFITM3 pot facilitar la fusió de SARS-CoV-2 en la membrana plasmàtica. El seu augment (associat a més gravetat i a l'obesitat) pot contribuir (i anticipar-se) a la limfopènia que es va suggerir que podria servir com a predictor del pronòstic dels pacients. Juntament amb els nivells d’ARNm d'ADAM17, l'augment en els nivells d’ARNm d'IFITM3 trobat en les PBC dels pacients COVID-19 va ser més elevat com més gran va ser la gravetat observada en el curs final de la malaltia, i va ser màxima en pacients amb obesitat.

En suma, els patrons d'expressió de tres gens (IFITM3, ADAM17, IFNE) en PBC en el moment de l'admissió a l'hospital varen marcar la gravetat de l'evolució subsegüent de la malaltia, que dependria de l'estat d'obesitat, especialment en pacients masculins.

Cal destacar que aquests resultats es van obtenir en mostres mínimament invasives (PBC) que, per tant, podrien servir en estudis clínics i en la pràctica clínica per identificar pacients amb COVID-19 amb severitat diferent en l'evolució de la malaltia.

Equip investigador

L'estudi ha estat coordinat pel professor Andreu Palou, director del Laboratori de Biologia Molecular, Nutrició i Biotecnologia (LBNB) de la Universitat de les Illes Balears (UIB), que forma part del CIBEROBN (Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa sobre Obesitat i Nutrició) i de l’IdISBa (Institut d’Investigació Sanitària de les Illes Balears). Hi ha participat el grup de Nutrigenòmica, Biomarcadors i Avaluació de Riscos (NUBE) de la UIB, dirigit per la IP (investigadora principal), professora Catalina Picó, i la professora M. Luisa Bonet (co-IP), amb la Dra. Cati Dora Pomar (CIBEROBN) com a primera autora. Per part de l'Hospital Universitari Son Espases (HUSE), hi han participat el Dr. Melchor Riera, la Dra. Mercedes García-Gasalla i el Dr. Adrián Ferre-Beltran (Secció de Malalties Infeccioses de Medicina Interna), i el Dr. Pablo Fraile-Ribot (Servei de Microbiologia).

           Catalina Picó, Andreu Palou y M. Luisa Bonet, investigadores del LBNB de la UIB. Foto: A.Costa/UIB

Referència bibliogràfica

Pomar, C. A.; Bonet, M. L.; Ferre-Beltrán, A.; Fraile-Ribot, P. A.; García-Gasalla, M.; Riera, M.; Picó, C.; Palou, A.: Increased mRNA Levels of ADAM17, IFITM3, and IFNE in Peripheral Blood Cells Are Present in Patients with Obesity and May Predict Severe COVID-19 Evolution. BIOMEDICINES 2022, 10, 2007.  https://doi.org/10.3390/ biomedicines10082007.

FONT: CIBER i UIB